Lek, który cofnie wiek Twoich komórek
Czy jesteśmy świadkami początków odwracania procesów starzenia u ludzi?
Miesiąc temu, 9 czerwca, zdarzyła się rzecz rodem z science-fiction. Pierwszy człowiek otrzymał w badaniu klinicznym lek, który ma cofnąć wiek komórek jego oka.
Powtórzę: właśnie obserwujemy, czy terapia genetyczna jest w stanie odwrócić proces starzenia - w badaniu klinicznym na ludziach.* Istnienie takiego badania klinicznego jest przełomowe z kilku powodów.
Po pierwsze, badanie z hipotezą odwracania procesu starzenia konkretnych komórek w organizmie człowieka oznacza, że możemy uznawać proces starzenia za potencjalnie odwracalny. Biorąc pod uwagę fakt, że do dzisiaj nie mamy medycznego konsensusu czym jest starzenie, to bardzo ważny sygnał.
Po drugie, dopuszczenie takiego badania na ludziach oznacza, że jesteśmy dość daleko w przypuszczeniach na temat potencjalnej skuteczności danej terapii.
Po trzecie, jeśli okaże się, że terapia jest bezpieczna, otworzy to drogę do wielu, wielu innych badań testujących odwrócenie procesu starzenia.
Dziś jesteśmy dużo bliżej naszej kawy w 22 wieku niż rok temu.
Genetyka, epigenetyka
Opowiem Ci prosto i dokładnie, na czym polega to badanie - i zachwycisz się razem ze mną. Zróbmy zatem szybki kurs z genetyki.
Każda komórka Twojego ciała ma w środku w zasadzie ten sam zapis zwany DNA. Twój genom praktycznie się nie zmienia (może w punktach mutować - co też jest podawane jako przyczyna starzenia)** i nosi w sobie całą instrukcję Ciebie - czy to komórka nerwowa, czy komórka skóry, czy komórka wątroby.
Skoro wszystkie komórki mają tę samą instrukcję, to czemu się od siebie różnią? Dzięki epigenetyce. Epigenetyka decyduje które elementy instrukcji włącza i pobudza do działania, a które elementy instrukcji wyłącza sprawiając, że w danej komórce są niewidoczne.
Inne porównanie może dotyczyć muzyki: geny to nuty, a epigenetyka to sposób, w jaki te nuty zagrasz. (cicho? szybko? jak kołysankę, marsz czy k-pop?) Na epigenetykę możemy wpływać m. in. naszymi codziennymi nawykami, ale o tym rozmawialiśmy w innej notce.
Czy zatem może być tak, że to nie zepsute geny odpowiadają za starzenie, ale błędy w informacji, które geny aktywować, a które wyłączać? Ta teoria nazywa się informacyjną teorią starzenia i jest mocno promowana przez Davida Sinclaira, współtwórcy firmy odpowiedzialnej za tytułowe badanie. [1][2] Jeśli teoria by się potwierdziła, oznaczałoby to, że wystarczy tylko przypomnieć komórkom organizmu jak dobrze odegrać muzykę, którą mają zapisaną w nutach.
Nagroda Nobla za ciekawy przypadek Benjamina Buttona
Już 20 lat temu japoński noblista Shinya Yamanaka udowodnił na komórkach myszy, że wyspecjalizowaną, dorosłą komórkę można odmłodzić do jej pierwotnej, pluripotencjalnej formy (czyli takiej, która może się wyspecjalizować w jakąkolwiek komórkę). Możemy to osiągnąć wprowadzając do dojrzałej komórki 4 geny, dziś zwane czynnikami Yamanaki (Oct3/4, Sox2, c-Myc, i Klf4). [3]
W bardzo dużym uproszczeniu: po wprowadzeniu tych genów komórka, która była np. komórką skóry, cofa się do momentu jak u zarodka, i od nowa może się z niej stworzyć np. komórka nerwowa czy komórka wątroby.
Za te badania Yamanaka dostał Nagrodę Nobla w 2012 roku. [4] Od tamtego momentu cały świat oczekuje, że leki na podstawie czynników Yamanaki dokonają przełomów w medycynie.
Problemem jest jednak to, że odmłodzona komórka całkowicie zapomina kim jest. Może utworzyć dorosłe komórki chaotycznie, w całkowicie nieodpowiednich dla nich miejscach, albo może doprowadzić do gwałtownego tworzenia nowotworów. [9]
Przypomina mi się świetny film Ciekawy przypadek Benjamina Buttona, w którym główny bohater z czasem był coraz młodszy. Jako noworodek, chwilę przed swoją śmiercią, nie pamiętał ani trochę kim jest ani że przeżył całe życie. Trochę jak z komórkami odmłodzonymi czynnikami Yamanaki.
ER-100 - zapamiętaj tę nazwę
W tytułowym badaniu ER-100 zespół Sinclaira bazował na badaniach Yamanaki, ale zmienił dwie rzeczy:
użył tylko 3 genów, nie 4, (nazywane w skrócie OSK)
znalazł sposób, aby te 3 geny włączyć tylko na chwilę
Dzięki temu komórka była w stanie się odmłodzić, ale nie tak bardzo, żeby zapomniała, kim jest. [5]
W roku 2020 wstrzyknięto myszom te trzy geny do siatkówki i efekty były spektakularne: u myszy z uszkodzeniem wzroku terapia poprawiła utraconą ostrość wzroku, a nerw wzrokowy zaczął regenerować włókna, co u ssaków uchodziło za niemożliwe. Bez efektów ubocznych. [5] To była pierwsza twarda przesłanka, że informacyjna teoria starzenia nie jest tylko ładną metaforą.
Kilka lat później podobne próby podjęto na małpach również osiągając efekt leczniczy - choć dane były prezentowane na kongresach, a nie w czasopismach naukowych. [6]
I wreszcie, miesiąc temu, pierwszy człowiek otrzymał tę terapię. Lek celuje w dwie choroby, w których umierają lub przestają działać komórki zwojowe siatkówki (czyli komórki, które przesyłają obraz z oka do mózgu). Nieaktywne geny OSK są dostarczone do komórek oka za pośrednictwem specjalnie przygotowanego wirusa. Włącznikiem dla tych genów jest zwykły antybiotyk, doksycyklina. Pacjent bierze ją przez osiem tygodni i przez ten czas OSK jest aktywne i odmładza komórki. Późniejsze odstawienie antybiotyku wyłącza geny zapobiegając katastrofie związanej ze zbyt gwałtownym cofnięciem czasu. [7]
Oko jest świetnym wyborem na pierwsze tego typu badanie: jest łatwo dostępne, jest uprzywilejowane immunologicznie (=ma mniejsze ryzyko, że układ odpornościowy odrzuci terapię) i pozwala łatwo zmierzyć efekt badaniem wzroku.
Czy już się ekscytować?
Oczywiście kilka disclaimerów.
Po pierwsze, to dopiero Faza 1 badania. Jej głównym celem jest potwierdzenie bezpieczeństwa. Na razie nie mamy żadnych dowodów na skuteczność terapii u ludzi.
Po drugie, nie cofamy starzenia całościowo. Badanie dotyczy odmłodzenia jednego, określonego rodzaju komórek w celu wyleczenia konkretnego schorzenia. Nawet jeśli okazałoby się, że terapia jest skuteczna i bezpieczna, to przed nami wiele lat i setki badań ukierunkowanych na odmładzanie innych typów komórek. Skuteczność terapii ukierunkowanej na konkretny rodzaj komórek i ich schorzeń nie oznacza automatycznie skuteczności terapii dla innych komórek i innych schorzeń.
Po trzecie, ryzyka są realne. Wprowadzanie genów odmładzających to manewrowanie blisko mechanizmów, które w innym ustawieniu napędzają nowotwory. [9]
Po czwarte, postać Davida Sinclaira jest kontrowersyjna, łącznie z wymienianym często konfliktem interesów między biznesem i nauką. Nie widziałam badania na małpach opublikowanego w recenzowanym czasopiśmie naukowym, a środowisko zarzuca mu, że część jego badań jest niereplikowalna. [8]
Co ja robię z tymi informacjami?
Cóż, ja się ekscytuję. Nie dlatego, że mamy gotowe odpowiedzi, ale dlatego, że robimy ogromny krok w kierunku uzyskania potencjalnej odpowiedzi na egzystencjonalne pytanie: czy u żywego człowieka możemy odwrócić proces starzenia, choćby dla określonego typu komórek?
Jeśli odpowiedź będzie twierdząca, to przewróci to do góry nogami dyskusję o możliwej długości życia człowieka. I otworzy drzwi do dalszych testów.
Jeśli odpowiedź będzie negatywna, będziemy mądrzejsi o to, jak nie stosować czynników Yamanaki, a to też istotna informacja. Cokolwiek się zadzieje - nauka dzieje się na naszych oczach.
Jeśli znasz kogoś, kto chce żyć wiecznie, wyślij mu tę notkę. Będzie Ci wdzięczna/y!
A prywatnie w teraźniejszości…
W tym tygodniu nagrywałam filmiki promujące studia AI i innowacje w zdrowiu, których mam przyjemność być pomysłodawczynią i kierowniczką. Na Uczelni Łazarskiego otworzyliśmy właśnie rekrutację na 4 ich edycję.
W tym roku mocno dostosowaliśmy program do zmieniającego się świata. Studia obejmują takie aktywności jak vibecoding w zdrowiu, symulacja bycia Chief Digital Officer, czyszczenie danych czy zakładanie portfela kryptowalutowego. Oczywiście sporo jest też tematów prawnych, bo wbrew opinii, nawet sektor innowacji i AI jest bardzo mocno regulowany w ochronie zdrowia.
Jeśli chcesz być generalist(k)ą AI i innowacji w zdrowiu - zapraszam. Co roku edukujemy ekonomistów, prawników, lekarzy, informatyków, menedżerów jak zrozumieć i zarządzić wdrożeniem innowacji w swojej organizacji.
https://ckp.lazarski.pl/pl/studia-podyplomowe/ai-i-innowacje-w-zdrowiu-studia-podyplomowe
*Czy ktoś jeszcze ma wątpliwości, że rozwój ma charakter wykładniczy?
**To pewne uproszczenie na potrzeby notki. Konkurencyjna (do teorii D. Sinclair’a) teoria starzenia mówi o akumulacji mutacji DNA jako przyczyny starzenia, więc nie można powiedzieć, że nasz genom nigdy ani trochę się nie zmienia w żadnej komórce.
[2] https://www.nature.com/articles/s43587-023-00527-6
[3] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(06)00976-7
[4] https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/
[5] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4
[6] uwaga, to nie badanie naukowe, tylko doniesienie z konferencji https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/21/2966155/0/en/Life-Biosciences-Presents-at-AAO-Highlighting-Progress-of-Nonhuman-Primate-Studies-Evaluating-Partial-Epigenetic-Reprogramming-to-Restore-Visual-Function.html
[7] https://clinicaltrials.gov/study/NCT07290244
[8] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9669175/
[9] https://link.springer.com/article/10.1002/embr.201338254